外から侵入してきた病原菌に対してあらかじめ備わっていた免疫機構によって、病原菌を排除しようとするのが自然免疫です。
自然免疫の働きには上皮細胞による病原菌の侵入防止、食細胞による病原菌の排除などがあります。
上皮細胞はただ単に、外からの病原菌の侵入を防いでいるだけではありません。
汗の中に含まれている乳酸など、上皮細胞から産生される物質の中には病原菌の侵入・増殖を防ぐ働きをするものがあります。
食細胞にはマクロファージ、好中球、樹状細胞などがあり、これら食細胞は補体、
レクチンなどの物質の作用をかりて病原菌を排除します。
病原菌の表面にはマンノースやβ-グルカンがあり、マクロファージに存在する受容体と結合することができます。
また、
Fcレセプターは抗体のFc部と親和性があり、補体レセプターは活性化した補体と親和性があります。
これらの物質が対応する受容体に結合すると、マクロファージはサイトカインを分泌し、
貪食された細菌は活性酸素やリソソームに貯蔵されていたリゾチーム、ラクトフェリンやデフェンシンなどの抗菌たんぱく質によって殺されます。(シグナル伝達は後術のアポトーシスにて)
また、
マクロファージや樹上細胞などにはToll様受容体（Toll-like receptor：TLR)やNodファミリータンパク質が存在します。
これらの受容体はそれぞれ違った病原体の分子パターンを認識してシグナルを誘導します。たとえば、グラム陰性菌が持っているLPSはTLR4によって認識されたり、ペプチドグリカンの関連分子はNod1,Nod2によって認識されます。これらによって病原体が認識されるとIL-1やIL-6、TNFα、ケモカインなど炎症性サイトカインの産生を誘導します。
グラム陰性菌
さらに、これらマクロファージや樹上細胞は抗原提示細胞として働きます。
抗原提示細胞は、体内に侵入してきた細菌や、ウイルス感染細胞などの断片をタンパク抗原の取り込み、取り込んだタンパク抗原を分解・断片化してペプチドにします（プロセシング）。
抗原処理したペプチド断片をMHCクラスII分子と結合させ、自分の細胞表面に発現させ、 ヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）に抗原を認識させ、T細胞を活性化させます。
つまり
獲得免疫を誘導する働きもするのです。
また、
食細胞による自然免疫と獲得免疫の橋渡しをする早期応答を早期誘導反応と呼んでいます。
これにはナチュラルキラー（NK）細胞、γδ型T細胞、NKT細胞、CD５陽性B細胞などの因子が働いています。
NK細胞は抗原で感作されることなしに細胞傷害活性を持ちます。
